Indukowana przez gentamycynę korekcja funkcji CFTR u pacjentów z mukowiscydozą i mutacjami stopu CFTR ad 9

Aby rozwiązać ten problem, potrzebne są dalsze badania kliniczne. Badania in vitro wykazały, że po leczeniu gentamycyną, CFTR o pełnej długości obserwowano podczas testu immunoprecypitacji, a stężenie zwiększało się wraz ze wzrostem dawki z 0,1 do 0,4 mg gentamycyny na mililitr.12 Standardowe krople gentamycyny, które stosowaliśmy, były około 10 razy większe. to stężenie. Trudno jest ekstrapolować bezpośrednio z badań in vitro maksymalną skuteczną dawkę miejscową, ponieważ lek jest rozcieńczany cieczą na powierzchni nosa i musi przekraczać zewnątrzkomórkowe bariery przed osiągnięciem docelowego nabłonka oddechowego. Jednak eksperymenty wykazujące zależną od dawki odpowiedź in vitro zostały w dużej mierze potwierdzone przez nasze wyniki in vivo.
Identyfikacja klinicznie użytecznych metod supresji wczesnych mutacji zatrzymania w obrębie genu CFTR może być korzystna dla pacjentów z mukowiscydozą i pacjentów z innymi chorobami spowodowanymi przez mutacje stop. Ponieważ prawie jedna trzecia defektów genetycznych jest spowodowana przez zatrzymanie lub nonsens, mutacje, to podejście do tłumienia mutacji może mieć zastosowanie w leczeniu wielu innych dziedzicznych chorób. W mysim modelu dystrofii mięśniowej Duchenne a aminoglikozydy zwiększyły ekspresję pełnej długości białka z allelu dystrofiny niosącego mutację stopu13. Jednak wyniki te nie zostały powtórzone u pacjentów z dystrofią mięśniową. 27 Wyniki zachęcające uzyskano również Zespół Hurlera. Fibroblasty niosące mutację stopu hodowano w obecności gentamycyny i wykazano znaczny wzrost linii podstawowej w aktywności .-L-iduronidazy. 14 Helip-Wooley i in. wykazali, że dodatek gentamycyny do cystinotycznych fibroblastów prowadzi do zubożenia wewnątrzkomórkowej cystyny w linie komórkowe tylko z mutacją stopu17. Keeling i Bedwell ostatnio wykazali, że aminoglikozydy mogą tłumić przestanie mutacji w genie p53 związanym z rakiem.19
Należy zająć się kwestią drogi podawania i bezpieczeństwa aminoglikozydów. Wykazaliśmy, że krótkotrwałe narażenie nabłonka nosa na gentamycynę jest związane z mierzalnym transportem chlorków za pośrednictwem CFTR. To, czy dłuższe ekspozycje będą tolerowane, skuteczne i bezpieczne, nie zostało jeszcze ustalone. Należy zbadać ryzyko, że gentamycyna może mieć niekorzystny wpływ na mechanizm translacji innych genów. Ponadto, nie jest jeszcze znane, jak zmutowany CFTR musi dotrzeć do błony wierzchołkowej, aby wywołać klinicznie istotny korzystny efekt.
[więcej w: leczenie po przeszczepie skóry, toxo igg cena, prześwietlenie zębów ]
[hasła pokrewne: otręby ryżowe, ministerstwo zdrowia lista leków dla seniorów, prześwietlenie zębów ]