Indukowana przez gentamycynę korekcja funkcji CFTR u pacjentów z mukowiscydozą i mutacjami stopu CFTR

Mutacje w genie transbłonowego promotora konduktazy mukowiscydozy (CFTR) zawierającego przedwczesny sygnał terminacji powodują niedobór lub brak funkcjonalnej aktywności kanału chlorkowego. Antybiotyki aminoglikozydowe mogą tłumić przedwczesne kodony terminacji, umożliwiając w ten sposób kontynuację translacji do normalnego końca transkryptu. Oceniliśmy, czy miejscowe podanie gentamycyny do nabłonka nosa u pacjentów z mukowiscydozą może spowodować ekspresję funkcjonalnych kanałów CFTR. Metody
W podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo, w badaniu krzyżowym, pacjenci z mutacją stop w CFTR lub pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji .F508 otrzymywali dwie krople zawierające gentamycynę (0,3 procent lub 3 mg na mililitr) lub placebo w każdym nozdrzu trzy razy dziennie dla dwa kolejne okresy 14 dni. Różnicę w potencjale nosowym mierzono na linii podstawowej i po każdym okresie leczenia. Komórki nabłonka nosa uzyskano przed i po leczeniu gentamycyną od pacjentów z mutacjami stop, a C-koniec powierzchniowego CFTR był zabarwiony.
Wyniki
Leczenie gentamycyną powodowało znaczne zmniejszenie podstawowej różnicy potencjałów u 19 pacjentów z mutacjami stop (od -45 . 8 do -34 . 11 mV, P = 0,005) i znaczącą odpowiedzią na roztwór izoproterenolu wolny od chlorków (od 0 . 3,6 do -5 . 2,7 mV, P <0,001). Ten efekt gentamycyny na różnicę potencjałów nosowych wystąpił zarówno u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji stop, jak iu tych, którzy byli heterozygotyczni, ale nie u pacjentów homozygotycznych względem .F508. Po leczeniu gentamycyną zaobserwowano znaczny wzrost barwienia obwodowego i powierzchniowego CFTR w komórkach nabłonka nosa u pacjentów z mutacjami stop.
Wnioski
U pacjentów z mukowiscydozą, którzy mają przedwczesne kodony stop, gentamycyna może powodować translacyjne odczytanie , co skutkuje ekspresją białka CFTR o pełnej długości w szczytowej błonie komórkowej, a zatem może korygować typowe zaburzenia elektrofizjologiczne spowodowane dysfunkcją CFTR.
Wprowadzenie
Mukowiscydoza jest spowodowana przez mutacje w genie transbłonowego genu regulującego przewodnictwo mukowiscydozy (CFTR), które prowadzą do dysfunkcji białka CFTR, który jest apikalnym białkiem błonowym regulującym transport chlorków i sodu w wydzielniczych komórkach nabłonkowych.1 Od czasu odkrycia Gen CFTR, zidentyfikowano więcej niż 1000 mutacji, w tym missense, deletion lub insercji, przesunięcie ramki, miejsce splicingu i nonsensowne mutacje.2 Nonsensowne lub zatrzymujące mutacje zawierają sygnały, które powodują skrócone lub niestabilne białko, powinny powodować niedobór lub brak kanałów chlorkowych CFTR i w większości przypadków są związane z ciężkim fenotypem mukowiscydozy
Oprócz ich aktywności przeciwdrobnoustrojowej, antybiotyki aminoglikozydowe mogą tłumić przedwczesne kodony terminacji, umożliwiając włączenie aminokwasu zamiast kodonu stop, umożliwiając w ten sposób kontynuację translacji do normalnego końca transkryptu. Mechanizm terminacji translacji jest wysoce konserwatywny wśród większości organizmów i prawie zawsze jest sygnalizowany przez kodon terminacji bursztynu (UAG), ochry (UAA) lub opal (UGA)
[hasła pokrewne: implanty zeby, lek bez recepty na trądzik, otręby ryżowe ]
[więcej w: przychodnia na żelaznej, gumtree szczecin, espumisan przed usg ]